¿Qué es una enfermedad rara?

Una enfermedad rara es, según la Unión Europea, aquella que afecta a menos de 5 de cada 10 000 individuos, es decir, a menos del 0,05 % de la población, y la cual requiere de esfuerzos especiales unificados para poder combatirla.

Existen entre 5 000 y 7 000 enfermedades raras conocidas, la gran mayoría de las cuales son causadas por defectos genéticos, aunque también las hay por efectos de la exposición ambiental durante el embarazo, o después de nacer, frecuentemente en combinación con susceptibilidades genéticas. Se estima además que alrededor de 4 000 de estas enfermedades no tienen tratamientos curativos. Alrededor del 7% de los europeos, 51 millones de personas, están afectados por alguna enfermedad rara.

El 29 de febrero, un día "raro", se conmemora en varios países del mundo el Día mundial de las enfermedades raras.

Definición

No existe una definición única y ampliamente aceptada de "enfermedad rara". Algunas se basan solamente en el número de afectados, mientras que otras, como la de la Unión Europea, toman en cuenta otros factores, como la existencia de tratamientos adecuados o la severidad de la enfermedad. La definición de la Unión europea es la propuesta por la Comisión Europea de Salud Pública, que establece como rara a aquellas "enfermedades, incluidas las de origen genético, que son crónicamente debilitantes o potencialmente mortales y las cuales tienen tan poca prevalencia que se necesitan esfuerzos especiales combinados para combatirlas." Para ello, toma como prevalencia la de 5 de 10 000, la misma que usó el "Programa de acción comunitaria sobre las enfermedades poco comunes" (1999 - 2003), aprobado por el Consejo y el Parlamento Europeo. De este modo, las enfermedades que son estadísticamente raras, cumpliendo con la prevalencia establecida, pero que no son además potencialmente mortales, crónicamente debilitantes o inadecuadamente tratadas son excluidas de su definición.

En los Estados Unidos, el "Acta de las enfermedades raras del 2002" (Orphan Drug Act) define a una enfermedad rara estrictamente de acuerdo a la prevalencia, señalando que es "cualquier enfermedad o condición que afecte a menos de 200 mil persona en los Estados Unidos" , o una entre 1,200. Fue esta misma condicionante la que se estableció en el "Acta de drogas huérfanas de 1983", una ley federal publicada para fomentar la investigación de las enfermedades raras y sus posibles curas. Dicha ley también considera como enfermedad rara a aquellas para las cuales «no hay una expectativa razonable de que el costo de desarrollo y producción de un medicamento para la misma, podrá ser reembolsado a través de la venta de dicha droga en los Estados Unidos».

En Japón, la definición legal de "enfermedad rara" es aquella que afecta a menos de 50 000 pacientes en Japón o a una de cada 2 500 personas. Aunque en Italia no existe una definición legal de "enfermedad rara", sin embargo el Plan de salud nacional italiano considera como enfermedad rara a aquella que afecta desde 1 de cada 20 mil habitantes hasta 1 de cada 200 mil habitantes.

Enfermedades huérfanas

Las enfermedades raras son frecuentemente llamadas "enfermedades huérfanas", debido al hándicap que presentan a la investigación clínica y experimental, estando así "huérfanas" del interés del mercado y de las políticas de salud pública. Como extensión de este término, se les llama medicamentos huérfanos a aquellas destinadas a tratar enfermedades raras.

La Organización Europea Para las Enfermedades Raras (EURORDIS, por sus siglas en inglés) por su parte, hace una distinción entre los dos términos, agrupando tanto las "enfermedades raras" como las enfermedades desatendidas en la categoría de "enfermedades huérfanas".

Características

La mayor parte de las enfermedades raras son genéticas, y por ende, crónicas. EURORDIS estima que al menos el 80% de ellas tienen un origen genético.Otras enfermedades raras son el resultado de infecciones y alergias, o debido a causas degenerativas y proliferantes. También algunas surgen por efectos de la exposición ambiental durante el embarazo, o después de nacer, frecuentemente en combinación con susceptibilidades genéticas.

Los síntomas de algunas de éstas enfermedades raras pueden aparecer al momento de nacer, mientras que otras aparecen una vez alcanzada la edad adulta.

Las publicaciones investigativas enfatizan que de las enfermedades raras son crónicas o incurables, aunque muchas condiciones médicas de corta duración son enfermedades raras también.

Prevalencia

La prevalencia (el número de personas viviendo con una enfermedad en un momento dado), en lugar de la incidencia (que es el número de nuevos diagnósticos de una enfermedad en un año dado), es el paráletro que sirve como medida del impacto de las enfermedades raras.

La Organización Europea Para las Enfermedades Raras (EURORDIS) estima que existen entre 5 000 y 7 000 distintas enfermedades raras, y que estas tienen una prevalencia de entre el 6% y 8% de la población en la Unión Europea,⁶ es decir, afectan entre 44 y 59 millones de europeos. El mismo criterio se aplica a España, donde existen 3 millones de afectados.

Según fuentes bibliográficas médicas, la mayor parte de las enfermedades raras son muy infrecuentes y afectan solamente a una o menos personas por cada 100 000 habitantes. Son menos de 100 las enfermedades raras con prevalencia cercana al mencionado 5 de cada 10 000. Entre ellas figuran el síndrome de muerte súbita inexplicable o síndrome de Brugada), la polineuritis aguda idiopática (síndrome de Guillain-Barré), la esclerodermia y las anomalías congénitas del tubo neural.

Debido a las distintas definiciones de "enfermedad rara", las que se consideran como tales en algunos lugares, se consideran comunes en otras, de modo que la prevalencia de las mismas puede variar de una región del mundo a otra, especialmente con las enfermedades genéticas. Un ejemplo de ello es la fibrosis quística, un desorden genético considerado como enfermedad rara en la mayor parte de Asia, pero que es relativamente común en los descendientes de europeos.

La clasificación de otras condiciones depende en gran parte de la población estudiada: todas las formas de cáncer en niños son generalmente consideradas raras, debido que muy pocos niños desarrollan cáncer, aunque el mismo cáncer puede ser común en los adultos. También, mientras muchas enfermedades infecciosas son comunes dentro de un área geográfica específica, son raras en otras partes del mundo. Sucede además que en las comunidades que son muy pequeñas pueden prevalecer condiciones genéticas que a nivel global son raras, ésto como resultado del efecto fundador. Otras enfermedades, como las muchas infrecuentes formas de cáncer, parecen no tener un claro patrón de distribución, pero son simplemente raras. En Finlandia, alrededor de 40 enfermedades raras tienen una alta prevalencia, éstas son conocidas colectivamente como las Enfermedades de herencia finlandesas.

Problemática

La problemática en torno a las enfermedades raras es que en la mayoría de los casos no se contemplan políticas sanitarias específicas para las mismas. Hay además escasez de conocimientos especializados sobre éstas, lo que genera retrasos en el diagnóstico o diagnósticos equivocados que dificultan la investigación, lo que a su vez hace muy difícil desarrollar medicamentos eficaces para tratarlas. Todo esto se traduce en impedimentos para que mejore la calidad de vida de millones de pacientes con enfermedades raras en todo el mundo. A ello hay que sumarle la falta de información de la población en general y de grupos de apoyo para estas personas en varios países.

Medicamentos huérfanos

Otro de los principales problemas a los que debe enfrentarse un paciente con una enfermedad rara es el conflicto que existe en la industria farmacéutica para la elaboración de los medicamentos específicos para tratar estas enfermedades. Se les llama "medicamentos huérfanos" o "drogas huérfanas" a aquellos que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades raras. El problemas es que las empresas farmacéuticas se muestran renuentes a la producción de tales medicamentos en condiciones normales de mercado, ya que el costo de poner en marcha dicha producción no se reembolsaría a través de la comercialización, de no existir algún tipo de incentivo. Es por eso que, en general cuando existe un medicamento para tratar una enfermedad rara, éste es muy costoso y de difícil obtención.

Apoyo

Dada atención especial que requieren las enfermedades raras, a lo largo de todo el mundo han surgido varias iniciativas y organizaciones sin ánimo de lucro destinadas a combatir estas características negativas de las enfermedades raras:

En 2009 se inició un movimiento de concientización global sobre las enfermedades raras llamado "The Global Genes Project", que pasó de ser una asociación entre unas pocas fundaciones y grupos de apoyo para personas con enfermedades raras y sus parientes, a convertirse en una de las organizaciones líderes mundiales en la protección de pacientes con enfermedades raras o genéticas, estando conformada por más de 500 organizaciones globales. Esta organización sin afán de lucro es guiada por el "equipo R.A.R.E" (R.A.R.E., raro en inglés, por "Rare disease, Advocacy, Research and Education"). Global Genes promueve la necesidad de una comunidad de personas con enfermedades raras y genéticas. Se presenta bajo el símbolo unificador de esperanza que es la cinta de tela de pantalones vaqueros azules , que en inglés —Blue Denim Genes Ribbon—, es un juego de palabras donde "genes" se pronuncia igual que jeanes, que es el tipo de pantalón que aparece en el logotipo, en forma helicoidal al igual que el ADN.
La organización ha lanzado innovadoras campañas para la conceinciación de las enfermedades raras y genéticas, incluyendo Hope, It's In Our Genes™, Wear That You Care™, 7,000 Bracelets for Hope™, para representar las aproximadamente 7 000 enfermedades raras existentes; y Unite 1 Million For RARE™.

En 1986, Joan O. Weiss, en colaboración de Victor A. McKusick, fundó Genetic Alliance, una organización sin afán de lucro conformada por más de mil organizaciones de defensa para individuos con enfermedades, universidades, organizaciones gubernamentales, compañías privadas y organizaciones de políticas públicas. Esta red organizada aboga por el avance de la genómica y la investigación genética, guiados hacia la mejora de la salud. Entre sus actividades, lista la información y los grupos de apoyo de aproximadamente 1 200 enfermedades raras.

A lo largo de toda Europa opera la organización EURORDIS, una alianza no gubernamental que representa a 561 organizaciones de pacientes con enfermedades raras en 51 países de Europa, siendo así la voz de 30 millones de personas. Fundada en 1997, EURORDIS busca mejorara la calidad de vida de las persona con enfermedades raras en Europa y reducir el impacto de las enfermedades raras en la vida de los pacientes y sus familias, mediante la investigación, el desarrollo de medicamentos, la protección, los grupos de apoyo y la concienciación.¹²

En 1983 fue fundada en Estados Unidos la Organización Nacional para los Desórdenes Raros por parte de Abbey Meyers, en colaboración con individuos con enfermedades raras que eran líderes de grupos de apoyo y sus familiares. Esta organización busca apoyar a las personas con enfermedades raras mediante la educación, la protección y la investigación.

En Canadá, funciona la Organización Canadiense para los Desórdenes Raros (CORD, por sus siglas en inglés), una red nacional de organizaciones que representa a las personas afectadas por algún desorden raro dentro de Canadá. La meta de CORD es brindar una poderosa voz común que abogue por un sistema de cuidados y políticas de salud para aquellos con algún desorden raro.

En España existe la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), compuesta por más de 200 asociaciones, y que aboga por el mayor bienestar posibles para los pacientes con enfermedades raras.

Asimismo en Argentina comenzó funcionar en 2005 la Fundación Spine, que brinda diagnóstico clínico, asistencia, y seguimiento a personas afectadas por enfermedades poco frecuentes, usando el tratamiento basado en el sistema biológico "socio.psico.inmuno.endocrinológico (S.P.I.N.E)" y atendiendo las necesidades más profundas y humanas del paciente sin convertirlo en objeto de estudio. Además de que ya existía la fundación Geiser (Grupo de Enlace, Investigación y Soporte en Enfermedades Raras), la primera ONG en Latinoamérica enfocada a la mejora en la calidad de vida de las personas con enfermedades raras.

En Colombia surgió en 2011 una alianza de asociaciones independientes llamada FECOER (Federación Colombiana de Enfermedades Raras), creada para enfrentar la problemática nacional a la que se enfrentan los pacientes con enfermedades raras.

En Grecia, los que padecen enfermedades raras son representados por la Alianza Griega de Enfermedades Raras.

Investigación y percatación

El año 2002, el Instituto Nacional de Salud creó la Oficina de Investigación Enfermedades Raras (ORDR, por sus siglas en inglés), mediante la Ley pública 107-280.

En Europa, se realizan investigaciones por parte de EURORDIS. Mientras que en España se creó el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedad Raras (CIBERER). En Argentina, la fundación Geiser es además un grupo de investigación sobre enfermedades raras.

A fin de crear conciencia y promover acciones que conlleven al mayor bienestar posible para las personas que padecen alguna enfermedad rara y para sus familias, se instauró un 29 de febrero el Día de las enfermedades raras, celebrado por primera vez en Europa y Canadá en 2008, año bisiesto. Desde entonces, se ha expandido a lo largo del mundo. Se celebra siempre el último día de febrero.

Nueve enfermedades raras y extrañas

Síndrome X-frágil

El síndrome X frágil es una enfermedad genética rara, debida a un defecto hereditario en el cromosoma X. Es la causa conocida más frecuente de retraso mental hereditario y la segunda cromosopatía después del síndrome de Down. Se estima que la frecuencia en España es de 1 por cada 4.000 varones en la población general, una portadora por cada 800 y un portador por cada 5.000 nacidos vivos. Clínicamente cursa con retraso mental de grado variable, aunque suele ser leve con dificultades en el aprendizaje, falta de atención, hiperactividad, con ansiedad y humor inestable o comportamientos autistas.

Síndrome de Moebius

El Síndrome de Moebius es una enfermedad rara del desarrollo. Dos importantes nervios craneales, el 6º y 7, no están totalmente desarrollados en estos pacientes. Estos nervios controlan tanto el parpadeo y movimiento lateral de los ojos, como las múltiples expresiones de la cara, por lo que causa parálisis facial y falta de movimiento en los ojos. La falta de expresión facial puede acompañarse de babeo, dificultades en el habla y problemas de pronunciación.

Esclerosis Lateral Amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que causa una pérdida progresiva de las neuronas motoras. La prevalencia de la enfermedad es de 5 a 9 por cada 100.000 sujetos. La edad de aparición de la enfermedad varía ampliamente, pero el pico de incidencia se sitúa entre los 40 y los 60 años. En aproximadamente dos terceras partes de los pacientes de ELA se empieza con debilidad y deterioro muscular de miembros asimétrica. La enfermedad es implacablemente progresiva, con discapacidad y minusvalía en aumento, conduciendo generalmente a la muerte como consecuencia de insuficiencia respiratoria en un plazo de 3 a 5 años aproximadamente.

Síndrome de Prader Willi

El Síndrome de Prader Willi es una enfermedad rara del desarrollo embrionario. Fue descrito por primera vez, en 1887, por Langdon Down, y se estima una frecuencia de 1 por cada 25.000 nacidos vivos. Una descripción literaria muy detallada del mismo se puede leer en la novela de Charles Dickens titulada "Los papeles de Mr. Pickwick?. Clínicamente se caracteriza por obesidad, hipotonía (tono anormalmente disminuido del músculo), retraso mental e hipogenitalismo (menor desarrollo o actividad genital).

La púrpura de Schönlein-Henoch

La púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) es una enfermedad caracterizada por la inflamación de los capilares, es decir, los vasos sanguíneos pequeños. Generalmente afecta a los capilares de la piel, el intestino y los riñones. La sangre se puede escapar de los vasos sanguíneos inflamados de la piel, produciendo una erupción de color rojo oscuro o violáceo que se llama púrpura. Puede ocurrir lo mismo en el intestino o en los riñones, por lo que se puede eliminar sangre en las heces o en la orina (hematuria).

Progeria de Hutchinson-Gilford

La progeria de Hutchinson-Gilford es un síndrome extremadamente raro caracterizado por un envejecimiento prematuro de inicio postnatal. Las características clínicas y radiológicas principales incluyen alopecia, piel fina, ausencia de grasa subcutánea, rigidez articular y osteolisis. La inteligencia no está afectada. La muerte prematura se produce por arterioesclerosis o enfermedad cerebro-vascular.

Síndrome de Marfan

El síndrome de Marfan es una enfermedad hereditaria rara del tejido conjuntivo que sobre todo afecta al esqueleto, los pulmones, los ojos, el corazón y los vasos sanguíneos. Clínicamente se caracteriza por talla superior a la media, envergadura que supera a la altura y malformaciones óseas que incluyen aracnodactilia (dedos desproporcionadamente largos y delgados), pectus carinatum (pecho hacia afuera) o pectus excavatum (esternón desplazado hacia dentro). Se acompaña de hiperextensibilidad de las articulaciones, rodillas y piernas curvadas hacia atrás, pies planos, cifoescoliosis (combinación de cifosis, curvatura anormal en sentido antero posterior de la columna vertebral y escoliosis, curvatura anormal en sentido lateral) y grasa subcutánea escasa. Puede acompañarse de miopía aguda y suele afectar a las arterias y al corazón.

Insensibilidad Congénita al Dolor

La Insensibilidad Congénita al Dolor (CIP) es un desorden genético que afecta al sistema nervioso autónomo, que es el que controla la presión sanguínea, el ritmo cardíaco, el sudor, el sistema sensorial nervioso y la habilidad para sentir el dolor y la temperatura. Los pacientes que la padecen interpretan de forma anormal los estímulos dolorosos. Como consecuencia, corren el riesgo de sufrir lesiones (traumatismos, fracturas, luxaciones, quemaduras...) y morir más jóvenes. Deben estar bajo supervisión en edades tempranas para que no se autolesionen involuntariamente, por ejemplo mordiéndose la lengua.

Síndrome de Gilles de la Tourette

El Síndrome de Gilles de la Tourette, también llamado "enfermedad de los tics", es una patología rara del sistema nervioso. Se caracteriza por tics consistentes en movimientos rápidos, repetitivos e involuntarios de un grupo de músculos esqueléticos relacionados funcionalmente, carentes de finalidad como acto motor, o bien en una producción involuntaria de ruidos (gruñidos, aspiración de aire por la nariz, tos) y palabras.

Síndrome de Bloom

El síndrome de Bloom (BLM), también conocido como síndrome de Bloom-Torre-Machacek, es un raro trastorno cromosómico autosómico recesivo caracterizado por una alta frecuencia de rupturas y reordenamientos en los cromosomas de los afectados. Fue descrita por primera vez por el dermatólogo David Bloom en 1954 y en la actualidad se han descrito más de 100 casos.

 

Etiopatogenia

El síndrome de Bloom está asociado a mutaciones en el gen BLM, que codifica una proteína de la familia de las helicasas del ADN, imprescindibles enzimas implicadas en la tarea de desenrollar el ADN en procesos importantes tales como la replicación, la transcripción y la reparación de ADN. Las mutaciones pueden producir la inactividad de la proteína o la inhibición de su síntesis. La proteína BLM es pues fundamental para mantener la estabilidad del ADN durante el proceso de replicación. Al existir un fallo en la síntesis de la proteína BLM se producen errores durante la replicación del ADN lo que puede dar lugar a un aumento de las mutaciones. Sin embargo, el mecanismo molecular por el cual la proteína BLM mantiene la estabilidad de los cromosomas sigue siendo un área en investigación.
Las personas con síndrome de Bloom tienen un enorme aumento en el intercambio entre los fragmentos de cromosomas homólogos o cromátidas hermanas, y, además, aumentos de roturas cromosómicas y reordenamientos en comparación con las personas que no lo padecen.
El síndrome de Bloom tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambos padres deben ser portadores para que un niño esté afectado. La frecuencia portadora en individuos de ascendencia judía asquenazí es de aproximadamente 1 individuo por cada 100. Se recomienda asesoría genética y exámenes genéticos para las familias que pueden ser portadores del síndrome de Bloom. Para las familias en lo que se conoce la condición de portador, existe una prueba prenatal que utiliza métodos moleculares o citogenéticos.

Cuadro clínico

El síndrome de Bloom se caracteriza por hipersensibilidad a la luz solar, que da lugar a una erupción facial rojiza en la piel de las mejillas, además de en otras áreas expuestas al sol, como el dorso de las manos. Otros signos clínicos son:

• Telangiectasia;
• Baja estatura;
• Voz aguda;
• Distintos rasgos faciales, como caras estrechas y largas, micrognatismo de la mandíbula y nariz y orejas prominentes;
• Áreas hipo e hiperpigmentadas de la piel y manchas café con leche;
• Deficiencia de ciertas clases de inmunoglobulinas, lo que provoca neumonías recurrentes e infecciones de oído;
• Hipogonadismo con incapacidad para producir espermatozoides, por lo tanto, infertilidad en los hombres;
• Menopausia prematura y subfertilidad en las mujeres, aunque existen casos de afectadas que han tenido hijos.

Relación con el cáncer

Entre las complicaciones de la enfermedad se pueden incluir problemas pulmonares crónicos, diabetes y problemas de aprendizaje sin retraso mental. Sin embargo, la complicación más llamativa de la enfermedad es la susceptibilidad al cáncer. En efecto, la elevada tasa de mutación en el genoma de los afectados con este síndrome conduce a un alto riesgo de cáncer de estas personas. La predisposición al cáncer se caracteriza porque 1) es de amplio espectro, incluyendo leucemias, linfomas y carcinomas, 2) la edad temprana de inicio comparada con el mismo tipo de cáncer en la población general, y 3) la multiplicidad. Las personas con síndrome de Bloom pueden desarrollar cáncer a cualquier edad. La edad media de diagnósticos de cáncer en la cohorte es de aproximadamente 25 años de edad.

 

Síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman es una enfermedad neuro-genética que se caracteriza por un retraso en el desarrollo, una capacidad lingüística reducida o nula, escasa receptividad comunicativa, escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento, ataxia, estado aparente de alegría permanente, con risas y sonrisas en todo momento. También se pueden mostrar fácilmente excitables, con hipermotricidad y déficit de atención. Tiene una incidencia estimada de un caso cada 15.000 a 30.000 nacimientos 
Es un ejemplo clásico de enfermedad con herencia epigenética, puesto que las mutaciones y defectos que lo causan implican, o no, el desarrollo de la enfermedad en función de si la copia del gen alterado proviene del padre o de la madre. Estas mutaciones están en una zona del cromosoma 15, en el mismo locus que el síndrome de Prader-Willi, precisamente en el 15q11-q13

Descubrimiento y prevalencia actual

El pediatra Dr. Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres niños en 1964. En aquel entonces fue considerada rara. En 1987 se descubrió que alrededor de la mitad de los niños que presentaban el síndrome, tenían una pequeña deleción del brazo «q» del cromosoma 15, y se propuso además la relación entre este síndrome y el de Prader-Willi. Las estimaciones más recientes sugieren una prevalencia entre 1/12,000 y 1/20,000.

Síntomas

El síndrome de Angelman no se suele reconocer en los bebés recién nacidos, debido a que los problemas de desarrollo que ocasiona esta enfermedad no son específicos durante este período. Es en torno a los 6-12 meses de edad cuando se produce un retraso en el desarrollo del niño, aunque no hay una pérdida evidente de habilidades por parte del afectado. Tampoco aparece ninguna anomalía en los análisis metabólicos, hematológicos ni en los perfiles químicos de laboratorio, ni se observa ninguna anomalía física, aunque puede haber una atrofia cortical leve o una desmielización.
El síndrome se suele diagnosticar en torno a los 3-7 años de edad, cuando aparecen en el niño conductas y síntomas que evidencian la presencia de la enfermedad. Para que se la diagnostique, es suficiente con que el individuo presente varios de los rasgos típicos, aunque no sean todos.

Síntomas universales

En todos los individuos afectados por la enfermedad se dan los siguientes síntomas:

• Retraso importante en el desarrollo.
• Capacidad lingüística reducida o nula.
• Escasa receptividad comunicativa, basándose la poca que hay principalmente en gestos y señales.
• Escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento. Suele aparecer ataxia.
• Estado aparente y permanente de alegría, con risas y sonrisas en todo momento, siendo fácilmente excitables.
• Hipermotricidad
• Falta de atención

Síntomas frecuentes

En alrededor del 80% de los afectados por la enfermedad se dan los siguientes síntomas:

• Discapacidad intelectual
• Tamaño inferior del perímetro cefálico respecto al de los no afectados, que suele derivar en microcefalia en torno a los 2 años de edad.
• Crisis convulsivas normalmente en torno a los 3 años de edad.
• Electroencefalograma anormal.

Síntomas raros

En menor frecuencia se dan los siguientes síntomas (entorno al 20% de los afectados los presentan):

• Estrabismo
• Dificultad al tragar
• Lengua prominente
• Mandíbula prominente
• Babeo frecuente
• Achatamiento posterior de la cabeza
• Atracción por el agua
• Hipersensibilidad al calor
• Insomnio
• Hipopigmentación en la piel y en los ojos
• Hiperactividad

Genética

Esta enfermedad es, junto con el síndrome de Prader-Willi, un ejemplo clásico de enfermedad genética cuyo origen y herencia dependen del mecanismo de impronta genética. Ambas enfermedades se deben a la ausencia de expresión de genes que se encuentran en el mismo locus del cromosoma 15. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15: Una de la madre y otra del padre. La expresión de los genes que se encuentran en el locus relacionado con ambas enfermedades es diferente según se trate del cromosoma materno o paterno debido a la epigenética. Por tanto, en un individuo sano se expresan unos genes en el cromosoma materno y otros en el paterno. Si el locus materno se pierde o está mutado, se produce el síndrome de Angelman mientras que, si el que se pierde o muta es el paterno, se desarrolla el síndrome de Prader-Willi.
Dentro de los genes que mapean en ese locus se encuentra el UBE3A (proteína ubiquitin-ligasa E3A). La expresión de este gen así como de otros cercanos depende de la regulación ejercida por un centro de impronta génica. Básicamente, lo que ocurre es que si ese centro está metilado activa la expresión de unos genes, y si no, de otros. Si la diana falta, está mutada, o se metila de forma anormal, falta la expresión de UBE3A, así como si ocurre una deleción del gen. Por ello, las características clínicas observadas en el síndrome pueden ser causadas por diversas razones a nivel génico.

Principales causas genéticas

• Grandes deleciones en el locus: Tienen lugar en el 70-75% de los individuos afectados.

• Otras anormalidades en cromosomas: Tienen lugar en el 2% de los individuos afectados y se debe a reorganizaciones que causan ausencia de la región 15q11-13

• Disomía uniparental paterna: Tiene lugar en el 4% de los individuos afectados, y se puede deber a varios eventos, pero supone que hay dos copias del cromosoma 15 paterno y ninguna del materno.

• Mutaciones en la diana de la impronta epigenética: Solo tienen lugar en el 1% de los individuos afectados.

• Mutaciones en UBE3A: Tienen lugar en el 3-5% de los individuos afectados.

• Desconocidos: Tienen lugar en el 15% de los individuos afectados. Agrupamos aquí aquellos casos que presentan la enfermedad, pero ninguno de los anteriores defectos genéticos.

Recurrencia

Un incremento del riesgo de la recurrencia se puede producir en los casos de síndrome de Angelman que están asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal. En dichos casos, el riesgo de recurrencia se debe a anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su recurrencia. En estos casos, es posible el diagnóstico prenatal mediante análisis citogenéticos o moleculares.
Asimismo, un defecto en el mecanismo de metilación también tiene una posibilidad mayor de heredarse en toda la descendencia, pero hay muchas anormalidades de cáracter mayoritariamente espontáneo, como las deleciones o la disomía uniparental cuyo riesgo de recurrencia es muy bajo (menor al 1%) o directamente desconocido (en el caso de ese porcentaje del 15% de casos sin causas genéticas definidas).

Diagnóstico

Existe un consenso sobre el diagnóstico de la enfermedad, que aparece reflejado en el trabajo de Williams et al.
A nivel molecular, un primer análisis del cariotipo del individuo para detectar anomalías cromosómicas es la primera opción. Además también se realiza la prueba de FISH con la que gracias a los marcadores cromosómicos detectaremos si hay una deleción en el cromosoma 15.
Algunos laboratorios además de estas dos pruebas realizan otra para obtener una fiabilidad mucho mayor, se trata del test de metilación del ADN. Este test permite identificar el tipo mas corriente de Síndrome de Angelman que es la deleción en la región el cromosoma 15.
Alrededor del 80% de los pacientes que presentan Síndrome de Angelman se detectan con estas pruebas, pero el 20% necesitarán otro tipo de comprobación genética encaminada a los análisis para el gen UBE3A, y aun así no todos serán diagnosticados.

Tratamiento

A pesar de que la enfermedad no tiene cura, algunos de sus síntomas pueden ser controlados. La epilepsia se puede regular mediante el uso de medicación anticonvulsionante, pero existen dificultades a la hora de definir los niveles de los fármacos. Además, se suelen suministrar sustancias que incrementen el sueño, ya que muchos afectados por el síndrome duermen como máximo 5 horas. En el tratamiento se utilizan principalmente intervenciones kinesiológicas y fonoaudiológicas, así como diversas formas de terapia de apoyo, tales como la musicoterapia, hidroterapia, entre otras.

Pronóstico

La severidad de los síntomas asociados al síndrome de Angelman varían significativamente entre la población de personas afectadas. Algunos pueden hablar y tiene un alto grado de consciencia de sí mismos e incluso muestran una profunda afectividad. No obstante, la capacidad de andar y el uso simplista del idioma pueden llevar al rechazo de un afecto mayor. La temprana y continua participación en terapias físicas, ocupacionales y comunicativas incrementa significativamente el pronóstico, puesto que existe todo un espectro en el grado de afección, que está relacionado desde la simple mutación del gen UBE3A, hasta la pequeña deleción del brazo «q» del cromosoma 15. De esta forma, los afectados en la mutación presentan una afección menor que los que presentan la deleción.
Las características clínicas del síndrome se alteran con la edad. Cuando la edad adulta se aproxima, la hiperactividad y el insomnio se incrementan. las convulsiones remiten e incluso cesan, y los electroencefalogramas son menos obvios. Las características faciales permanecen reconocibles pero muchos de estos adultos tienen un remarcado aspecto juvenil para su edad.
La pubertad y la menstruación llegan a una edad normal, el desarrollo sexual es completo y se ha dado un caso en el que una mujer con síndrome de Angelman tuvo a una hija que también tuvo el síndrome. La mayoría de los adultos son capaces de comer con tenedor o cuchara. La salud es buena y tienen una esperanza de vida normal. Aunque se han descrito que algunos adultos, principalmente mujeres, tienen tendencia a la obesidad. Algunos pueden presentar escoliosis. La afección natural que presentan estos individuos, que es un aspecto positivo en los niños, puede persistir durante su vida adulta, lo cual puede ocasionar problemas sociales.

Síndrome de Lesch-Nyhan

Descripción

 Este síndrome se caracteriza por tres síntomas principales: disfunción neurológica, trastornos cognitivos y de conducta y aumento o sobreproducción de ácido úrico. La mayoría de los pacientes son varones y pueden presentar además de los síntomas principales retraso en el crecimiento, pubertad retrasada, atrófica testicular y anemia megaloblástica. También presentan retraso en el desarrollo psicomotor conjunto a movimientos extraños y sinuosos con aumento de los reflejos tendinosos profundos. Un característica llamativa del síndrome es el comportamiento autodestructivo, consistente en el mordido compulsivo de las yemas de los dedos y los labios, cuya causa es desconocida, similar a las compulsiones del trastorno obsesivo-compulsivo.

Las mujeres portadoras no presentan la enfermedad, pero pueden transmitir el gen anómalo a sus descendientes y tienen riesgo aumentado de padecer gota por excesiva producción de ácido úrico.

Fue descrito por primera vez por M. Lesch y W. Nyhan en 1964, como una tríada: hiperuricemia, coreoatetosis y retraso mental. Actualmente sabemos que es una enfermedad hereditaria que se transmite en forma autosómica recesiva ligada al cromosoma X y se debe a un trastorno en el metabolismo de las purinas caracterizado por una deficiencia casi total de la enzima hipoxantina guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT). La hiperproducción de ácido úrico provoca hiperuricemia, hiperuricosuria, urolitiasis, nefropatía por ácido úrico, artritis gotosa, gota tofácea y alteraciones neurológicas con retraso mental, coroatetosis y en ocasiones automutilaciones.

Sobreproducción de ácido úrico

Uno de los primeros síntomas de la enfermedad es la presencia de cristales de ácido úrico de color naranja en el pañal del niño afectado. La sobreproducción de esta sustancia conduce, eventualmente, a la formación de cristales o cálculos de ácido úrico en riñones, uréteres, o vejiga. Estos cristales se depositan en las articulaciones, y con el tiempo provocan una forma de artritis similar a la gota, con inflamación y dolor.

Historia

En 1964 Michael Lesch y William Leo Nyhan describieron por primera vez el síndrome y la hiperuricemia asociada en dos hermanos de 4 y 8 años de edad. Tres años después, en 1967, J. Edwin Seegmiller y su equipo identificaron el trastorno metabólico que ocasiona la enfermedad.